Болезнь Хантингтона

Болезнь (или синдром) Хантингтона (Huntington Disease) — это генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом обычно в возрасте 30-50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. При этом мозг больного медленно разрушается, вызывая проблемы с поддержанием равновесия и неконтролируемые движения. В дальнейшем человек может потерять способность говорить и передвигаться.

Заболевание вызывается умножением кодона СAG в гене IT-15.

Ген хореи Гентингтона (HD – huntingtin, IT15) локализуется на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 (Gusella,1983). Локус huntingtin довольно крупный, что составляет по протяженности около 180 килобаз и кодирует протяженный протеин, состоящий из 3144 аминокислот. Данный ген разделяется на 67 экзонов (Ambrose,1994).

Ген huntingtin экспрессируется в двух альтернативных формах в различных клетках эмбриона и зрелого организма. Больший транскрипт размером 13,7 килобаз, в основном, экспрессируется в клетках мозга как эмбриона, так и взрослого организма. Меньший транскрипт размером 10,3 килобазы экспрессируется в более широком диапазоне клеток (Lin, 1993).

Этот ген кодирует 350-kDa белок хантингтин. Белок хантингтин контролирует синтез другого белка мозга, BDNF, необходимого для сохранения того типа нервных клеток, которые разрушаются в мозгу пациентов, страдающих болезнью Хантингтона. У таких людей уровень белка BDNF недостаточен для нормального функционирования нервных клеток. Таким образом, болезнь Хантингтона вызывается потерей функции белка хантингтина.

Однако есть и другие гипотезы, например, что клетки мозга синтезируют специфический белок SUMO-1, который усиливает разрушительные свойства мутантного хантингтина. Иными словами, дефектный хантингтин сам по себе не токсичен, однако он делается таковым в результате взаимодействия с SUMO-1.
Данный процесс называется сумоиляция - SUMOylation.



Сумоиляция – это пострансляционные модификации, в которых участвует малый убиквитин-подобный модификатор, ковалентно связывающийся с целевыми белками. Таким образом обеспечивается быстрый и эффективный способ регуляции внутриклеточной активности.

SUMO, как и его подобный ему убиквитин, связан с различными нейродегенеративными процессами, высказаны предположения, что процесс сумоилизации вляется общим для многих болезней, таких как болезнь Хантингтона, множественная системная атрофия и других, вызываемых удлинением полиглутаминовой цепи.


Основным способом для диагностики болезни Хантингтона в настоящее время является количество CAG повторов.  У разных людей присутствует разное количество CAG повторов, однако, когда число повторов превышает 36, ген считается мутантным. СAG триплет кодирует аминокислоту глутамин. Мутация, или удлинение полиглутаминовой последовательности в белке хантингтин, приводит к изменению конформации белка, который становится токсичным для нервных клеток. Более того, удлинение полиглутаминовой последовательности приводит к агрегации хантингтина, при этом образуются так называемые внутриклеточные тельца включения. До недавнего времени считалось, что именно тельца включения ответственны за смерть нейронов. Однако, это не так. Тельца включения, наоборот, защищают нейрон от смерти, аккумулируя мутантный хантингтин, и именно неагрегированный белок токсичен.   Почему нейроны стратума отличаются повышенной чувствительностью к мутантному хантингтину, остается неизвестным. Данный дефект единичного гена наследуется как доминантный.

Ранее исследователями была высказана гипотеза, что, вследствие повсеместного распространения мутантного хантингтина и его влияния на транскрипционные факторы, дифференциальная экспрессия генов в крови может служить маркером болезни Хантингтона  (Luthi-Carter et al., 2002)

Внешним проявлением болезни  являются судорожные подергивания лицевых мышц, постепенно дополняемые тремором и повсеместной утратой произвольного контроля мускулатуры. Все более нарушаются и иногда утрачиваются функции моторики, речи и глотания.

Обычный возраст начала — 30—40 лет, в некоторых случаях, возможно, начало в 20-летнем или в 60-летнем возрасте. Заболевание хронически прогрессирует, обычным исходом является смерть в пределах 15 лет от начала. Непосредственная причина летального исхода — сердечная недостаточность, нарушение дыхания или пневмония (Болезни нервной системы, 1995)


 Не так давно появились сообщения, что средство против болезни Хантингтона успешно прошло клинические испытания

Лекарство под названием димебон, или латрипердин, которое ранее использовалось для лечения болезни Альцгеймера, показало свою эффективность в борьбе за восстановление когнитивных навыков у людей, страдающих болезнью Хантингтона. Препарат оказался достаточно безопасным и эффективным в борьбе с когнитивными расстройствами.

Новый препарат нормализует работу митохондрий, что сказывается на улучшении поведенческих, когнитивных и функциональных показателей у пациентов с болезнью Альцгеймера. Ученые предполагают, что такой же эффект это лекарство может давать и при болезни Хантингтона.

«Это первое клиническое исследование, которое было сконцентрировано на тех симптомах болезни Хантингтона, которые, пожалуй, доставляют больным наибольший дискомфорт, – рассказывает руководитель исследования, невролог Карл Кибурц (Karl Kieburtz) из Медицинского центра при университете Рочестера, Великобритания. – Хотя необходимость в дальнейших исследованиях, конечно, есть, уже на этой стадии мы можем сказать, что полученные нами результаты обнадеживают и улучшения когнитивной функции, которые мы наблюдали у пациентов с болезнью Хантингтона, являются статистически значимыми».

Доклад об исследовании на днях был опубликован в журнале Archives of Neurology.